李靖灭亡东突厥，不仅解除了唐朝西北边境的祸患，而且也洗刷了李渊与李世民向突厥屈尊的耻辱，李世民颇有感慨地说：“我听说君主忧愁臣觉得耻辱，君主受辱臣甘愿赴死。从前大唐草创之时，太上皇因为百姓的缘故，向突厥称臣，我为此常常痛心疾首，立志要剪灭突厥，为此坐不安席，食不甘味。现在只暂时调动一部分军队，就无往不胜，使单于归顺，终于洗雪当年称臣的耻辱！”为此大赦天下，连续五日举宴庆祝。太上皇李渊也欣喜万分，他把李世民及贵臣十几人，还有诸王、王妃、公主等召至凌烟阁，设宴庆祝，李渊一时兴起，还亲自弹起了琵琶，李世民起舞，大臣们也接连起身举杯祝贺，一直延续到深夜。
李靖虽在战场上勇猛善战，却性情沉厚，事后，御史大夫萧瑀劾奏李靖治军无方，在袭破颉利可汗牙帐时，一些珍宝文物，都被兵士抢掠一空，请求司法部门予以审查。李世民训责李靖，李靖叩首谢罪，过了好久，李世民对李靖说：“隋朝的将领史万岁打败了达头可汗，可是隋朝不予奖赏，因此导致灭亡。朕就不是这样，应当赦免你治军无方的罪，记录你击败突厥的功勋。”于是下诏加封李靖为左光禄大夫，赐绢千匹，增加实封食邑。不久，李世民又对李靖说：“以前有人诽谤你，现在朕已经明白了真相，你千万不要把这事放在心里。”再赐绢二千匹，被擢升为尚书右仆射，成为实际的宰相，地位仅次于左仆射房玄龄。李靖生性沉稳厚重，平时与朝臣商议国事时，总是恭谨温顺，像是不会说话一样。
李靖在青少年时曾锐意进取，然而一旦富贵在身，又深惧盈满，能知足而退。李靖被授为畿内道大使，作为巡察全国、考察风评的十三位特使之一。不久后，他即以足疾辞任，表奏中的言辞恳切，李世民明白他的心意，并十分欣赏他的这一举动，派中书侍郎岑文本转告他说：“朕纵观从古至今的历史，身处富贵而能知足的人很少。他们不论愚智，都不能有自知之明，才能即使不能胜任，也竭力想要任职，纵然有疾病，还自己勉强为官，不肯放弃职权。您能够识大体，见识深远够得上是可嘉的了，朕现在不仅成全您的美德，还想让您成为一代楷模。”特颁下诏书，加授他为特进，赐物千段，尚乘马两匹；如足疾稍好一些，每二三天可到中书、门下平章政事，又赐给李靖灵寿木手杖，以帮助腿脚不方便的他使用。
可此事还未过两个月，就发生了吐谷浑进犯凉州的事件，朝廷决定兴兵反击，在任命统帅时，李世民自然想到了李靖，认为他是最为合适的人选，可惜足疾未愈。而这位年逾花甲的将军一听到朝廷将远征吐谷浑的消息，顿时精神抖擞，他顾不上足疾与年事已高，主动求见房玄龄，请求挂帅远征。李世民大喜过望，即任命李靖为西海道行军大总管，又分别任命兵部尚书侯君集、刑部尚书李道宗、凉州都督李大亮、右卫将军李道彦、利州刺史高甑生等五人为各道行军总管，统由李靖指挥，于是一场大规模的反击吐谷浑的战争序幕拉开了。
李靖奉命赴任之时，正值寒冬腊月季节，他一路踏着冰雪，风餐露宿，备尝艰辛，在库山与吐谷浑交战，李道宗部大败吐谷浑，唐军首战告捷。狡诈的吐谷浑伏允可汗一面往西败退，一面令人把野草烧光，以断绝唐军马草，干草已被烧光，春草尚未萌生，诸将大都认为战马瘦弱，不可长途追击。侯君集认为吐谷浑已“鼠逃鸟散，斥候亦绝，君臣携离，父子相失，取之易如拾芥，此而不乘，后必悔之”，李靖完全赞同他的意见，决定不给敌人喘息的机会，于是兵分两路：李靖与薛万均、李大亮等从北道；侯君集、李道宗从南道，两路大军一齐进发。
李靖亲自率领的北路军进展顺利，不几天，其部将薛孤儿于曼头山击败吐谷浑军，杀其名王，用缴获的大批牛羊充作军食。接着李靖的主力也先后于牛心堆、赤水源两次大败吐谷浑军。侯君集、李道宗所率南路军深入荒漠二千余里，克服了种种困难，长途奔袭，到了五月，终于在乌海追上了伏允可汗，又大败其军，俘获了其名王，薛万均等于赤海击败吐谷浑的天柱王军。
李靖都督各军继续进击，又连战告捷，李大亮军于蜀浑山击败吐谷浑军，获其名王二十人，部将执失思力也在居茹川击败吐谷浑军。唐军乘胜进军，经过积石山河源，一直打到吐谷浑西陲且末。部将契苾何力追击伏允可汗，破其牙帐，杀数千人，缴获牛羊二十多万头，并俘虏了其妻子。伏允可汗率一千多骑兵逃到碛中，已到了山穷水尽的地步，部下纷纷离散，伏允可汗为部下所杀，其长子大宁王慕容顺杀死天柱王，率众降唐。李靖率军经过了两个月的浴血奋战，攻灭了吐谷浑，并向京师告捷，唐朝为了控制吐谷浑旧境，封慕容顺为西平郡王、趉故吕乌甘豆可汗，并留下李大亮协助防守。
李靖在进击吐谷浑时，盐泽道总管高甑生未按期到达，贻误了军机，受到李靖的责备，高甑生心怀不满，战事结束后，即串通广州都督府长史唐奉义诬告李靖谋反。李世民下令调查此事，弄清真相，判定高甑生以诬罔罪减死，流放边疆。从此，李靖“乃阖门自守，杜绝宾客，虽亲戚不得妄进”。改封李靖为卫国公，并依照当时推行的世袭刺史制，授他为濮州刺史，允许世袭，后因他故而未执行。
李靖的妻子去世，李世民诏令其坟茔规格依照汉代卫青、霍去病的旧例，把坟墓修筑成突厥境内的铁山、吐谷浑境内的积石山的形状，以此表彰李靖特殊的战绩。李世民命人画二十四功臣图于凌烟阁，李靖名列其中，位于第八名。太子李承乾谋反案发生，李靖的长子李德謇因与太子友善而坐罪，判决流放于岭南，李世民体念李靖的功劳，特诏改配于吴郡。
李世民亲自到李靖的府第问候病情，还赐绢五百匹，晋位开府仪同三司。李世民准备亲征高丽，把李靖召入阁内，赐坐后问道：“您在南边平定吴会，北边扫清沙漠突厥，西边安定吐谷浑慕容，只有东边的高丽没有征服，您意下如何？”这位年过七旬的老将虽染病在身，仍表示愿意从行，对李世民说：“我过去凭借天子的威力，做了点微小的贡献，现在已是残年朽骨，应该随从这次出征。陛下如果不嫌弃，老臣的病就要好了。”李世民哀怜他瘦弱衰老，没有同意。
李靖病情恶化，当时也已病重的李世民，亲临病榻慰问，见李靖病危，涕泪俱下，十分难过地对李靖说：“您是朕平生故人，对国家有功，如今病到这种地步，朕为您感到担忧。”李靖溘然长逝，享年七十九岁，李世民下诏，册赠他为司徒、并州都督，赐班剑、羽葆、鼓吹，陪葬昭陵，谥号为“景武”。
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