李二考虑到李在古多次参与西边地区的军事，又在沙州做过刺史，对西边地区熟悉，因此任命李在古为安西都护府首任都护！
李在古出任安西都护府都护后，按照大唐在中原的制度，对高昌实施均田制、租庸调制、驿站制度，以及兴修水利及设置官市，使得大唐对高昌的统治很快便稳定下来。
李在古经营安西都护府的同时，向李二送去一份奏疏。
奏疏的内容是提醒李二，要警惕西突厥，特别是要警惕西突厥的乙毗咄陆可汗欲谷设。
欲谷设觊觎大唐，之前高昌与大唐作对，也是此人从中作梗。
李在古除了提醒李二要警惕欲谷设之外，还就应对西突厥的方法上提了建议。
李在古认为，西突厥所管治的地方表面上看起来很大、很广，但实际上西突厥内部四分五裂。
欲谷设并没有完全统治整个西突厥，有不少部落首领不服他的统治。
其中，以乙毗沙钵罗叶护可汗为首弩失毕部更是一直与欲谷设作对，多次兵戈相见。
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