刘备下令征讨凉贼，大司马关羽、大将军张飞纷纷请命前往，刘备摆摆手道：“凉贼骁勇善战，朕必须御驾亲征！”于是刘备命关羽、车骑将军黄忠驻守洛阳，张辽驻守司隶梁县，张郃驻守伊阙关，淳于琼驻守虎牢关，挥军十万西征，命太尉陈登、尚书刘晔、大将军张飞、卫将军赵云、骠骑将军太史慈随军出征。
听闻皇甫嵩和朱隽相继病死，刘备无奈叹气，“恩师早几年病死，没想到皇甫将军和朱将军也病死了，真是天不佑忠良啊！”刘备命武威太守马腾率领从右路进攻金城郡令居，命武都太守马超率军从左路进攻陇西郡，命凉州刺史钟繇领兵作为先锋进攻榆中。韩遂三路大败，不得不退守金城，上表请降。刘备不许，下令诛杀韩遂。韩遂被围月余，粮食吃尽，被部下诛杀，余部投降。
刘备封马超为抚远将军，马腾为威虏将军，擢拔马超兄弟入朝为校尉，一门荣耀。刘晔趁机道：“陛下不如挥师南征，讨伐汉中，接着兵进益州。”刘备欣然同意，接着挥军汉中，张鲁被迫投降。
益州刘璋大惧，忙召集众人商议对策，别驾张松建议归顺朝廷，主薄黄权大怒道：“益州天府之土，岂能拱手让人？”刘循也痛斥道：“我益州拥兵十万，又有千里蜀道，何惧汉帝？”张松摆手道：“非也，普天之下莫非王土，汉帝御驾亲征，如果不趁机归顺，就是叛逆，人人得而诛之。何况五分天下，汉帝已经占其四，兵精粮足，猛将如云，咱们凭一己之力对抗朝廷，毫无胜算！”军议校尉法正默然不语。刘璋为人怯懦，命张松前往汉中请降。刘备大喜，封张松为汉中太守，派他回复刘璋，请刘璋到汉中一叙。
刘璋率众前往，不料其子刘循自立为益州牧，命人把守关隘，封锁汉中入蜀要道，一边命黄权前往荆州与刘表联络。刘备与刘璋喝酒正酣，听闻刘循自立为益州牧，皱眉怒道：“刘季玉，你儿子自立为益州牧，这是怎么回事？”刘璋忙下拜，惊慌失措道：“微臣不知啊！陛下，微臣……微臣这就派人前往质问那逆子！”刘备摆手道：“不必了，这会你恐怕已经回不去了，我料你儿子必然已经封关。子乔，派人送刘季玉到洛阳，封为宗正。”张松忙遵旨。
刘备派人打探，进蜀要道果然被封。一边整军备战，一边降旨责备刘循。刘循不予理会，命张任亲自驻守葭萌关，命刘璝驻守白水关，命泠苞驻守七盘关，命雷铜驻守阴平……刘备立刻下令急攻，十余日攻下七盘关，斩杀泠苞。大军过七盘关，逼向白水关。
黄权抵达荆州，向刘表陈说要害，请求刘表出兵相助。刘表叹息道：“不瞒先生，我荆州自身难保，根本无力出兵相救。何况我出兵抗衡朝廷，既违背忠义，又不符合道义。”曹操趁机进言：“明公，我愿率军前往帮助刘璋抗击朝廷大军，愿明公给我精兵一万，我必能够击退朝廷大军。保住益州，等于保住了荆州，望明公三思！”
刘表思虑再三，不肯点头。曹操接着道：“明公，如果益州归顺了朝廷，荆州还能保住了？朝廷必会顺流而下，三路夹击荆州，到时候明公只有献出荆州一条路。相反，如果益州能够抗衡朝廷，明公在荆州就安然自若，无人来征讨，岂不是一举两得？”
这时刘备已经率军过七盘关，兵临白水关。白水关守将是刘璝，张松派人劝说刘璝，刘璝怒斩使者。刘备大怒，派军强攻，十日才攻下白水关。过白水关，逼近葭萌关。葭萌关守将是张任和刘璝，二人都是刘循心腹。刘备挥军强攻，但葭萌关城关厚实，易守难攻，鏖战半月这才攻破。
张松献计道：“陛下，葭萌关往南是剑阁和剑门关，后面是梓潼、涪城和绵竹，易守难攻。咱们粮草不足，恐怕今年是拿不下蜀地。不如请刘季玉去信刘循，刘循必然投鼠忌器。”刘备摆手道：“不妥，刘季玉好心来投，我不能寒了他的心。蜀地虽然难攻，我倾军十万，何惧蜀地区区弱旅？子扬、元龙，你们有什么好计策？”
刘晔无奈道：“蜀地难攻，刘循又十分得民心，不如安抚，待时机充足，再一鼓作气拿下蜀地。何况蜀地民族杂居，即便攻下了，也很难统治。眼下不如取荆州，荆州富饶，士民丰乐，且四通八达，扼守南北要道，东西咽喉，一旦坐视刘表壮大，对中原和江东有直接威胁。”陈登也点头道：“咱们粮草不足，何况蜀道难，运粮更费劲，一旦陷入胶着战，很快十万大军就会陷入绝境。暂时先派人把守葭萌关，待明年再攻打剑阁，一点点蚕食，蜀地早晚是陛下的！”刘备只好回军洛阳，命张松派兵把守沿途关隘。
不久曹操带领众将进入益州，刘循忙亲自出迎，热情招待。探子来报，刘备已经率军退去。刘循大喜，与曹操觥筹交错，请曹操率军驻守剑阁。
听闻曹操率军援助刘循，刘备下旨责备刘表。刘表惶恐，上表请罪。待第二年初春，刘备亲率大军征讨刘表，刘表惊惧不安，病死襄阳。刘琮即位后，蔡瑁、蒯越劝说刘琮归顺朝廷，刘琮只好上表请降。刘备不费一兵一卒，接管了荆州，任命刘琮为豫州牧，调陈珪担任荆州刺史。又任命蔡瑁为南郡太守，蒯越为南阳太守，文聘等人相继升官。
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